Science

Les scientifiques découvrent que la perte d’une protéine “jeune” pourrait entraîner le vieillissement

L’étude a découvert que la perte du facteur dérivé de l’épithélium pigmentaire protéique est un moteur des changements liés au vieillissement de la rétine.

Les souris sans protéine protectrice dans leurs yeux présentent des symptômes ressemblant à la dégénérescence maculaire liée à l’âge.

Selon une étude récente du National Eye Institute (NEI) chez la souris, la perte du facteur dérivé de l’épithélium pigmentaire protéique (PEDF), qui protège les cellules de soutien rétiniennes, peut favoriser les changements liés à l’âge dans la rétine.

Les maladies rétiniennes liées à l’âge, telles que la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA), peuvent entraîner la cécité puisque la rétine est le tissu sensible à la lumière à l’arrière de l’œil. Les nouvelles informations pourraient aider à développer des médicaments pour arrêter la DMLA et d’autres conditions de vieillissement de la rétine. La recherche a été publiée dans le Journal international des sciences moléculaires. NEI fait partie des National Institutes of Health.

“Les gens ont appelé PEDF la protéine” jeunesse “car elle est abondante dans les jeunes rétines, mais elle diminue avec le vieillissement”, a déclaré Patricia Becerra, Ph.D., chef de la section Structure et fonction des protéines de NEI et auteur principal de l’étude. “Cette étude a montré pour la première fois que la simple suppression de PEDF entraîne une multitude de modifications génétiques qui imitent le vieillissement de la rétine.”

La rétine est composée de couches de cellules qui travaillent ensemble pour reconnaître et interpréter les signaux lumineux, que le cerveau utilise pour produire la vision. Les photorécepteurs sensibles à la lumière de la rétine sont situés au sommet d’une couche de cellules de soutien appelée épithélium pigmentaire rétinien (RPE). Lorsque les photorécepteurs détectent la lumière, le RPE les nourrit et recycle les “segments externes”, qui s’épuisent et leurs pointes se détachent chaque fois que les photorécepteurs détectent la lumière.

Serpine1 Lipide

Les RPE de souris sans Serpin1 accumulent plus de lipides que les souris de type sauvage. Microscopie confocale à super résolution de tissu RPE de souris de type sauvage (supérieur) et Serpin1-null (inférieur). Les images détaillées sur la droite sont des régions agrandies du tissu RPE imagées sur la gauche (zone carrée pointillée). Les limites des cellules RPE sont colorées en rouge et les lipides accumulés sont colorés en vert. Crédit : Ivan Rebustini, NEI

Les cellules photoréceptrices perdent la capacité de créer de nouveaux segments et perdent par la suite la capacité de détecter la lumière si le RPE n’est pas en mesure de leur fournir des composants recyclés d’anciennes pointes de segments externes. Et sans les nutriments fournis par le RPE, les photorécepteurs meurent. La sénescence (vieillissement) ou la mort des cellules RPE dans la rétine entraîne une perte de vision chez les personnes atteintes de DMLA ou de certains types de dystrophies rétiniennes.

Des recherches antérieures de l’équipe de Becerra et d’autres groupes ont montré que le PEDF protège les cellules rétiniennes, protégeant à la fois contre les dommages cellulaires et la croissance anormale des vaisseaux sanguins dans la rétine. Les cellules RPE produisent et sécrètent la protéine PEDF. La protéine se lie alors à son récepteur, PEDF-R, qui est également exprimé par les cellules RPE. La liaison par PEDF stimule PEDF-R pour décomposer les molécules lipidiques, composants clés des membranes cellulaires qui renferment les segments externes des photorécepteurs et d’autres compartiments cellulaires.

Cette étape de décomposition est un élément clé du processus de recyclage du segment extérieur. Et tandis que les chercheurs savaient que les niveaux de PEDF chutent dans la rétine au cours du processus de vieillissement, il n’était pas clair si cette perte de PEDF provoquait ou était simplement corrélée à des changements liés à l’âge dans la rétine.

Pour examiner le rôle rétinien de PEDF, Becerra et ses collègues ont étudié un modèle de souris dépourvu du gène PEDF (Serpin1). Les chercheurs ont examiné la structure cellulaire de la rétine dans le modèle de souris, constatant que les noyaux des cellules RPE étaient agrandis, ce qui peut indiquer des changements dans la façon dont les cellules[{” attribute=””>DNA is packed.

The RPE cells also had turned on four genes associated with aging and cellular senescence, and levels of the PEDF receptor were significantly below normal. Finally, unprocessed lipids and other photoreceptor outer segment components had accumulated in the RPE layer of the retina. Similar changes in gene expression and defects in RPE metabolism are found in the aging retina.

“One of the most striking things was this reduction in the PEDF receptor on the surface of the RPE cells in the mouse lacking the PEDF protein,” said the study’s lead author, Ivan Rebustini, Ph.D., a staff scientist in Becerra’s lab. “It seems there’s some sort of feedback-loop involving PEDF that maintains the levels of PEDF-R and lipid metabolism in the RPE.”

While at first glance, the retinas of these PEDF-negative mice appear normal, these new findings suggest that PEDF is playing a protective role that helps the retina weather trauma and aging-related wear and tear.

“We always wondered if loss of PEDF was driven by aging, or was driving aging,” said Becerra. “This study, especially with the clear link to altered lipid metabolism and gene expression, indicates the loss of PEDF is a driver of aging-related changes in the retina.”

Reference: “PEDF Deletion Induces Senescence and Defects in Phagocytosis in the RPE” by Ivan T. Rebustini, Susan E. Crawford and S. Patricia Becerra, 13 July 2022, International Journal of Molecular Sciences.
DOI: 10.3390/ijms23147745

The study was funded by the National Eye Institute.

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